Wie Viren uns helfen könnten, Antibiotikaresistenzen zu besiegen
- Leon Wirz
- vor 8 Stunden
- 5 Min. Lesezeit
Nature, Februar 2026 | California Institute of Technology & Texas A&M University
Einführung
Antibiotikaresistenzen gehören zu den dringendsten Herausforderungen der modernen Medizin. Globale Schätzungen zeigen, dass antimikrobielle Resistenzen (AMR) bereits heute zu Millionen Todesfällen pro Jahr beitragen und bis zum Jahr 2050 zu einer der häufigsten Todesursachen weltweit werden könnten, wenn keine neuen Therapien entwickelt werden.
Eine zentrale Schwierigkeit bei der Entwicklung neuer Antibiotika besteht darin, dass viele bestehende Medikamente dieselben bakteriellen Prozesse angreifen. Dadurch können Krankheitserreger relativ schnell Resistenzen entwickeln. Aus diesem Grund suchen Forschende zunehmend nach neuen biologischen Angriffspunkten innerhalb bakterieller Zellen, die für zukünftige Antibiotika genutzt werden könnten.
Ein besonders vielversprechendes, bisher jedoch wenig erforschtes Zielprotein ist MurJ, das eine entscheidende Rolle bei der Synthese der bakteriellen Zellwand spielt. Ohne eine funktionierende Zellwand können Bakterien nicht überleben.
Eine neue Studie, die in Nature veröffentlicht wurde, untersucht, wie bestimmte Viren, die Bakterien infizieren (sogenannte Bakteriophagen), Proteine entwickelt haben, die MurJ gezielt blockieren. Durch die Aufklärung des zugrunde liegenden molekularen Mechanismus eröffnet die Studie die Möglichkeit, eine neue Klasse von Antibiotika zu entwickeln, die von viralen Proteinen inspiriert sind.
Die zentrale Entdeckung
Die Forschenden entdeckten, dass mehrere nicht miteinander verwandte Bakteriophagen unabhängig voneinander kleine Proteine entwickelt haben, die den MurJ-Transporter deaktivieren, ein Schlüsselenzym für den Aufbau der bakteriellen Zellwand.
MurJ fungiert als sogenannte Lipid-II-Flippase. Seine Aufgabe besteht darin, das Molekül Lipid II, einen zentralen Baustein des bakteriellen Peptidoglycans, von der Innenseite der Zellmembran auf die Außenseite zu transportieren, wo die Zellwand aufgebaut wird. Wird dieser Transport blockiert, kann das Bakterium keine schützende Zellwand mehr synthetisieren.
Die Studie zeigte, dass drei unterschiedliche virale Proteine (SglM, SglPP7 und SglCJ3 ) MurJ hemmen, indem sie das Protein in einer bestimmten Struktur festsetzen, die den Transport von Lipid II verhindert.
Bemerkenswert ist, dass diese viralen Proteine nahezu keine Sequenzähnlichkeit miteinander aufweisen. Trotzdem haben sie eine sehr ähnliche strukturelle Strategie entwickelt, um dasselbe bakterielle Zielprotein anzugreifen.
Dieses Phänomen wird als konvergente Evolution bezeichnet; unterschiedliche biologische Systeme entwickeln unabhängig voneinander dieselbe Lösung für ein Problem.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass MurJ eine besonders verwundbare Schwachstelle im bakteriellen Stoffwechsel darstellt.
Wie die Studie durchgeführt wurde
Um zu verstehen, wie die viralen Proteine MurJ hemmen, kombinierten die Forschenden Methoden aus Strukturbiologie, Mikrobiologie und Biochemie.
Zunächst stellten sie Komplexe aus dem MurJ-Transporter und den viralen Lyseproteinen in E. coli her. Diese Protein-Komplexe wurden anschließend mit Kryo-Elektronenmikroskopie (Cryo-EM) untersucht (einer hochauflösenden Methode, mit der sich die atomare Struktur von Proteinen in Membranen sichtbar machen lässt).
Mithilfe dieser Technik bestimmten die Forschenden die dreidimensionalen Strukturen von MurJ in Verbindung mit drei unterschiedlichen viralen Inhibitoren:
SglM (aus dem RNA-Phagen M)
SglPP7 (aus dem Pseudomonas-Phagen PP7)
SglCJ3 (aus einem vorhergesagten Phagen namens Changjiang3)
Die resultierenden Strukturen erreichten eine Auflösung von etwa 3,6–3,7 Å, wodurch die genauen Wechselwirkungen zwischen MurJ und den viralen Peptiden sichtbar wurden.
Neben der strukturellen Analyse führten die Forschenden weitere Experimente durch:
Mutationsanalysen, um wichtige Aminosäuren für die Hemmung zu identifizieren
Zelllyse-Assays, um die bakterienabtötende Wirkung zu messen
Experimente zur Peptidoglycan-Synthese, um zu bestätigen, dass die Hemmung von MurJ den Aufbau der Zellwand verhindert
Gemeinsam ermöglichten diese Experimente ein detailliertes Verständnis sowohl des molekularen Mechanismus als auch der biologischen Auswirkungen der MurJ-Hemmung.
Zentrale Ergebnisse
Die Studie liefert mehrere wichtige Erkenntnisse.
1. Virale Proteine blockieren MurJ in einem inaktiven Zustand
Alle drei viralen Peptide binden an dieselbe Region von MurJ und fixieren den Transporter in einer nach außen offenen Konformation, wodurch der Transport von Lipid II verhindert wird.
Da MurJ zwischen einer nach innen und einer nach außen offenen Struktur wechseln muss, um Lipid II zu transportieren, führt diese Blockade zum Stillstand der Zellwandsynthese.
2. Die Bindestelle ist strukturell konserviert
Trotz ihrer unterschiedlichen Sequenzen binden die viralen Proteine an eine gemeinsame Schnittstelle, die durch die Transmembranhelices 2 und 7 von MurJ gebildet wird.
Diese Helices verändern ihre Struktur während des Lipid-II-Transportzyklus erheblich. Wird diese Region blockiert, kann MurJ seine Funktion nicht mehr erfüllen.
3. Elektrostatische Wechselwirkungen stabilisieren die Hemmung
Die viralen Peptide enthalten negativ geladene Aminosäuren, die mit positiv geladenen Aminosäuren in der zentralen Tasche von MurJ interagieren.
Zu den wichtigen MurJ-Resten gehören:
Lys46
Arg53
Arg270
Lys368
Diese Aminosäuren sind auch für die normale Funktion von MurJ essenziell und stellen daher attraktive Angriffspunkte für zukünftige Medikamente dar.
4. Die Bindetasche ist für Wirkstoffe zugänglich
Die von den viralen Proteinen genutzte Bindetasche von MurJ ist zur periplasmatischen Seite der bakteriellen Membran geöffnet.
Das bedeutet, dass potenzielle Wirkstoffe nicht die gesamte Zellmembran durchdringen müssten, um ihr Ziel zu erreichen. Dadurch wird MurJ zu einem vergleichsweise gut zugänglichen Zielprotein für neue Antibiotika.
Limitationen der Studie
Trotz ihrer Bedeutung weist die Studie auch einige Einschränkungen auf.
Erstens wurden die Experimente hauptsächlich in Laborbakterien wie Escherichia coli durchgeführt. Es ist noch unklar, wie gut sich MurJ-Inhibitoren gegen verschiedene klinisch relevante Krankheitserreger einsetzen lassen.
Zweitens handelt es sich bei den untersuchten viralen Inhibitoren um membranständige Peptide, die sich nicht ohne Weiteres in klassische niedermolekulare Medikamente umwandeln lassen.
Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass in-vitro-Tests für die MurJ-Transportaktivität bisher nur begrenzt verfügbar sind, was die Entwicklung und das Screening potenzieller Wirkstoffe erschwert.
Schließlich könnten Bakterien weiterhin Resistenzmutationen im MurJ-Protein entwickeln, auch wenn die hohe evolutionäre Konservierung der Bindestelle diese Möglichkeit möglicherweise einschränkt.
Relevanz für die Schweiz
Antimikrobielle Resistenzen stellen auch für das Schweizer Gesundheitssystem eine wachsende Herausforderung dar.
Schweizer Spitäler sehen sich zunehmend mit resistenten Erregern konfrontiert, darunter:
MRSA (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus)
ESBL-bildende Enterobacteriaceae
Carbapenem-resistente Gram-negative Bakterien
Neue Antibiotikaklassen, die MurJ angreifen, könnten die Behandlung solcher Infektionen deutlich verbessern.
Die Schweiz beherbergt zudem mehrere große Pharmaunternehmen sowie zahlreiche Biotech-Start-ups, die aktiv in die Antibiotikaforschung investieren. Strukturelle Erkenntnisse wie die in dieser Studie gewonnenen sind eine wichtige Grundlage für struktur-basiertes Wirkstoffdesign, eine zentrale Strategie der modernen Arzneimittelentwicklung.
Sollten MurJ-Inhibitoren erfolgreich in Medikamente übersetzt werden, könnten sie langfristig Krankenhausaufenthalte verkürzen, Intensivbehandlungen reduzieren und Behandlungskosten senken.
Potenzielle Auswirkungen einer erfolgreichen Therapie
Wenn es gelingt, diese Erkenntnisse in neue Antibiotika zu übersetzen, könnten sich mehrere bedeutende Auswirkungen ergeben.
Eine neue Klasse von MurJ-Inhibitoren könnte:
Infektionen behandeln, die gegen bestehende Antibiotika resistent sind
Kombinationstherapien ermöglichen, die Resistenzentwicklung verlangsamen
die Sterblichkeit durch multiresistente bakterielle Infektionen reduzieren
die derzeit stagnierende Pipeline neuer Antibiotika erweitern
Da MurJ in vielen Bakterienarten stark konserviert ist, könnten entsprechende Wirkstoffe möglicherweise breit wirksam sein. Dies muss jedoch noch experimentell überprüft werden.
Risiken
Trotz ihres Potenzials birgt eine MurJ-basierte Therapie auch Risiken.
Bakterien könnten weiterhin Resistenzen entwickeln, beispielsweise durch:
Mutationen in der MurJ-Bindestelle
alternative Mechanismen für den Lipid-II-Transport
verringerte Aufnahme oder verstärkten Efflux von Wirkstoffen
Außerdem können Antibiotika, die fundamentale bakterielle Prozesse angreifen, auch nützliche Mikroorganismen des menschlichen Mikrobioms beeinträchtigen.
Darüber hinaus garantiert selbst eine detaillierte strukturelle Aufklärung noch keinen klinischen Erfolg. Die Entwicklung eines zugelassenen Medikaments kann mehr als ein Jahrzehnt dauern.
Gesamtbewertung
Diese Studie liefert einen der bislang klarsten Belege dafür, dass virale Proteine neue Angriffspunkte für Antibiotika aufdecken können.
Durch die hochauflösende Strukturaufklärung von MurJ in Komplex mit drei unterschiedlichen viralen Inhibitoren identifizierten die Forschenden eine bisher wenig genutzte Schwachstelle in der bakteriellen Zellwandsynthese.
Dass mehrere Viren unabhängig voneinander denselben Transporter angreifen, deutet stark darauf hin, dass MurJ eine zentrale evolutionäre Achillesferse von Bakterien darstellt.
Auch wenn noch erhebliche Forschung notwendig ist, bevor daraus klinische Therapien entstehen, liefert die Studie eine wichtige molekulare Grundlage für die Entwicklung einer völlig neuen Antibiotikaklasse.
Was als Nächstes kommt
Die nächsten Forschungsschritte werden sich wahrscheinlich auf mehrere Bereiche konzentrieren.
Forschende werden versuchen:
kleine Moleküle zu entwickeln, die die Wirkung der viralen Peptide nachahmen
Hochdurchsatztests für MurJ-Aktivität zu etablieren
MurJ-Inhibitoren in krankheitserregenden Bakterien zu testen
weitere virale Lyseproteine zu untersuchen, die ähnliche Angriffspunkte besitzen könnten
Interessanterweise weisen die Autoren darauf hin, dass viele Phagen-Lyse-Gene bislang unerforscht sind. Viren könnten daher eine enorme, bisher ungenutzte Quelle für neue antibakterielle Strategien darstellen.
In einer Zeit, in der Antibiotikaresistenzen eine globale Bedrohung darstellen, könnten solche viralen Mechanismen eine wichtige Grundlage für zukünftige Therapien bilden.
Referenz
Li, Y.E., Antillon, S.F., Baron, G.F. et al.
Convergent MurJ flippase inhibition by phage lysis proteins. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10163-w
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